The Big Sick erzählt die Geschichte einer Beziehung, in welcher der in Pakistan geborene Kumail und seine amerikanische Freundin Emily einige Schwierigkeiten überwinden müssen. Emily erkrankt an einem geheimnisvollen Leiden und fällt in ein unerklärliches Koma. Nun ist es an Kumail, die Beziehungs-, Familien- und Gesundheitskrise in den Griff zu bekommen.